克莱森缩合反应Claisen Condensation Re
时间:2020-06-18 出处:展示科技
图一克莱森缩合反应又称为克莱森酯类缩合反应,是由德国科学家 Rainer Ludwig Claisen (图一)1在 1887 年所发表。有别于传统且广为人知的有机酸加醇类在硷性条件下进行反应可得到酯类化合物;克莱森缩合反应是将具有 $$\alpha$$(alfa)氢的酯类化合物在硷性条件下进行两个
克莱森缩合反应Claisen Condensation Re

图一

克莱森缩合反应又称为克莱森酯类缩合反应,是由德国科学家 Rainer Ludwig Claisen (图一)1在 1887 年所发表。

有别于传统且广为人知的有机酸加醇类在硷性条件下进行反应可得到酯类化合物;克莱森缩合反应是将具有 $$\alpha$$(alfa)氢的酯类化合物在硷性条件下进行两个相同酯类分子的缩合反应进而获得酮酸酯(keto ester)化合物。

以丁酸甲酯(I)为例,在羰基旁边的第一个碳我们将它编号为 $$\alpha$$(alfa),此碳上若有接上氢我们便称为 $$\alpha$$ 氢;编号依序为 $$\alpha$$、$$\beta$$、$$\gamma$$、$$\delta$$ 等等以此类推(图二)。

克莱森缩合反应Claisen Condensation Re

图二

而 $$\alpha$$ 位上的氢因为受到羰基影响的关係 $$pKa$$ 较小,很容易被硷拔掉,形成具有烯醇盐(enolate)共振式的离子(II)(图三)。

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图三

当形成烯醇盐离子(II)后,$$\alpha$$ 位的碳因为具有负电荷,此时便可以进行亲核攻击,去攻打另外一个酯分子中羰基上的碳,得到氧上带负电的中间体(III);之后,带有负电的氧上电子回推,而可扮演离去基角色的甲氧基 $$(\mathrm{-OCH_3})$$ 此时就脱去而得到两个酯分子缩合后的 $$\beta$$(beta)-酮酸酯(IV)(图四)。

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图四

与克莱森缩合反应相近、也很常被提起一同进行比较的还有狄克曼缩合反应 (Dieckmann condensation)。当一个分子具有两个酯基、且酯基中间间隔四个以上的碳,在硷性条件下便可以进行分子内的缩合反应,称为狄克曼缩合。它的反应机制与克莱森缩合反应一样,都是利用硷将 $$\alpha$$ 位上的氢拔除后,进行亲核攻击、再经由脱去反应得到环-$$\beta$$-酮酸酯(VI)(图五)。

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图五

在克莱森缩合反应被发表后,越来越多相关的研究与合成尝试发现此反应机制可以利用于不同的酯类分子间的进行缩合,称为“交克来森缩合反应”(corss Cliasen condensation);但是因为反应过程中,可能会产生很多複杂的副产物,以乙酸乙酯与丙酸乙酯进行反应为例,可以得到三种不同的产物(图六)。由此可见传统的克莱森缩合反应在合成应用上是有所限制的。

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图六

但随着时间的推移,经由科学家们的努力研究下,发现若利用具有 $$\alpha$$ 氢的酯类化合物与另一种不具有 $$\alpha$$ 氢的酯类化合物进行反应便可以得到单一产物,例如乙酸乙酯与苯甲酸甲酯反应,会生成苯甲醯乙酸乙酯(图七)。

克莱森缩合反应Claisen Condensation Re

图七

另外,若将反应当中扮演离去基角色的烷氧基以氯代替,利用醯氯化合物进行克莱森缩合反应,可使此反应的应用性更加广泛,尤其是在天然物的合成中也相当常见。

例如由 C.H. Heathcock 在 1992 年所发表的天然物(-)-Secodaphniphylline 合成2,过程中利用克莱森缩合反应将两个分子接起来,再经由多步合成后可以得到目标产物(图八)。

由此可知,克莱森缩合反应是相当简单且常见的酯类合成方法,只要利用不具有 $$\alpha$$ 氢的酯类或醯氯类化合物在适当的反应条件下,便可以合成出所设计的目标产物,是相当重要且具有广泛的利用性的合成策略。

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图八

参考资料:



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