克莱门森还原
时间:2020-06-18 出处:专利商务
图一、克莱门森。(参考资料 1)克莱门森 (Erik Christian Clemmensen),1876 年出生于丹麦,1900 年移居美国,之后开发克莱门森还原反应并且在 1913 年获得哥本哈根大学博士学位。1914 年开始在製药公司工作,分别开发了苯甲酸钠 (sodium benzoate)
克莱门森还原

图一、克莱门森。(参考资料 1)

克莱门森 (Erik Christian Clemmensen),1876 年出生于丹麦,1900 年移居美国,之后开发克莱门森还原反应并且在 1913 年获得哥本哈根大学博士学位。1914 年开始在製药公司工作,分别开发了苯甲酸钠 (sodium benzoate)、香草精 (Vanillin)、香豆素 (Coumarin) 的製造方法。他和友人创办联邦化工集团 (Commonwealth Chemical Corporation),后来被孟山都化学公司 (Monsanto Company) 併购,并且与合作伙伴开发出糖精 (Saccharin)。克莱门森于 1941 年逝世,本文所要介绍的克莱门森还原是其最着名的代表作1。

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图二、由克莱门森开发的化合物合成之结构式。(作者绘製)

克莱门森还原于 1913 年发表,此方法广泛应用在醛类化合物及酮类化合物的还原,主要是利用锌汞合金以及盐酸将醛和酮的羰基上之氧原子还原成两个氢原子。此反应的应用性很广,也包括了芳香族化合物,另外在複杂天然物的合成中,此反应更是经常被使用的合成策略。2

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图三$$^9$$、克莱门森还原反应。(作者绘製)

这个方法是将羰基还原成碳氢化合物 (hydrocarbons),很多种还原试剂会把醛或酮还原成醇类化合物。此外,沃夫-奇希诺还原 (Wolff-Kishner reduction)3 和克莱门森还原也有着异曲同工之妙,前者是利用肼 (hydrazine) 和硷 (alkali),将醛类或酮类还原成碳氢化合物。

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图四、沃夫-奇希诺还原$$^3$$。(作者绘製)

克莱门森还原反应机制5-7 并没有一个真正的答案,大致上可分为两派:一派则是以类碳烯为反应机构之主架构 (Carbenoid mechanis),以自由基的形式在锌金属表面进行还原反应4;另一派是以碳阴离子为反应机构之主架构 (Carbanionic mechanism),主要认为锌会直接攻击在被质子化的羰基上4。

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图五、克莱门森还原的类碳烯反应机制。(作者绘製)

类碳烯反应机制如图五所示:一开始,醛或酮类等羰基化合物透过锌金属的活化,以电子转移的方式与锌金属形成中间体,形成锌类碳烯 (zinc carbenoid, (a)),氢接着打在与化合物 (b) 中与锌键结的碳上,氯负离子再攻打至锌金属上得到中间体 (c),从电负度的观点判断,在碳锌键的电子云密度的分布应是较靠近碳的,且碳与金属锌的键结相较于碳与氢的键结是比较弱的,因此中间体 (c) 的碳便可以用碳阴离子的形式存在,使之更易与阳离子键结,与氢离子键结后就完成了还原反应得最终产物 (d)

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图六、克莱门森还原的碳阴离子反应机制$$^4$$。(作者绘製)

碳阴离子反应机制如图六所示:首先盐酸提供氢离子,对化合物 (a’) 羰基进行质子化,得到 (b’),此时氧原子比较偏正电荷,又因电子效应的关係,氧的电负度比碳大,使得碳可用碳阳离子的形态存在,因此锌(汞)合金容易提供电子对给碳形成醇类得到 (c’),氯负离子在与锌金属键结,使形成较稳定存在的 (d’)。醇上的氧再进行质子化形成中间体 (e’),此时氧带正电为一好的离去基,可以脱去水,形成具碳阳离子结构的中间体 (f’),此中间体是较不稳定的结构,因此另外一个锌与氯作用 (g’),能使得锌能够提供电子给碳阳离子并稳定此碳阴离子中间体 (h’)(h’) 再与一氢离子键结、再重複步骤即可得到还原后的产物4。

克莱门森还原在条件上非常严苛,以 40% 盐酸水溶液及锌汞合金为条件,且以疏水性的有机溶剂作为溶剂,例如甲苯。在一些对酸比较敏感的化合物及较多官能基的化合物中没有办法达到比较好的效果。Yamamura 教授和他的伙伴利用加入其他有机溶剂 (THF, Et2O, Ac2O) 与卤化氢 (hydrogen halide) 及活化过的锌粉反应,此方法可以帮助反应物的溶解度增加(因很多羰基化合物在甲苯溶剂中溶解度较差)进而增加反应性8,如图七。

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图七、Yamamura开发的合成方法实际应用$$^9$$。(作者绘製)


参考文献



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